Plasticidade Sináptica

LTP/LTD, Metaplasticidade e Modelo BCM

Abstract
Os mecanismos de maior importância para a aprendizagem de sequências causa-efeito e memorização é a plasticidade sináptica, um conceito segundo o qual a aprendizagem está associada ao fortalecimento de sinapses, e a plasticidade da própria plasticidade sináptica, a metaplasticidade.
A eficácia sináptica é regulada pelo LTP e LTD, sendo que o primeiro é responsável pelo reforço das sinapses e o segundo pelo enfraquecimento das mesmas. No entanto são ambos igualmente importantes para o desenvolvimento cognitivo.

Introdução
A plasticidade sináptica, postulada inicialmente por Donald Hebb, constitui uma base celular para aprendizagem e memorização. Pode ser descrita como a alteração de eficácia sináptica8,21 – estima da contribuição sináptica para o potencial pós-sináptico excitatório (PEPS), que determina o momento e a frequência do potencial de acção do neurónio pós-sináptico, depois de ultrapassado o threshold excitatório. O peso da sinapse depende de factores pré-sinápticos e pós-sinápticos.
Desta forma, com alteração de eficiência sináptica podemos modificar a atividade neuronal. A plasticidade sináptica manifesta-se sob a forma de reforço de sinapses entre neurónios activados simultaneamente (Regra de Hebb)25 e/ou supressão na ausência desta encadeação (Regra de Oja), podendo ser de longa ou curta duração27.

Mecanismo de Plasticidade Sináptica
A LTP (long-term potenciation) é desencadeada por estímulos de alta frequência - 40-300Hz - (Mackay; Bliss e Lomo) ao contrário de LTD (long-term depression) que resulta de estimulação de baixa frequência - 1-5Hz 1,11,20.
O mecanismo de LTP baseia-se na libertação de glutamato, na sequência de despolarização do neurónio pré-sináptico e a despolarização do neurónio pós-sináptico: através do desbloqueio de NMDA e a entrada de Ca2+ na célula pós-sináptica por via de complexos VSCC (voltage-sensitive Ca2+ channels) e NMDA (N-metyl-D-aspartate)23 (ver fig.1)13,18,21,27, ativa-se mGluR que irá desencadear uma cadeia de reações metabólicas mediada por uma proteína G. Consequentemente, o retículo sarcoplasmático liberta cálcio, cujo aumento de concentração intracelular conduz à ativação de quinases (CaMKII, PKC, fyn-trosina quinase)21,22,27,35, e à fosforilação das proteínas da membrana. Disto resulta a maximização de correntes dos recetores AMPA e NMDA. (A ativação de CaMKII também leva a exocitose de novos recetores AMPA34,38).
Também é possível a maximização sináptica. O processo depende de CREB (cAMP responsable element building protein), ativado com o aumento da concentração de cálcio no núcleo, e modela a expressão genética e a síntese proteica6,35. Existem dois períodos de fosforilação de CREB e da expressão génica, na altura de estimulação, e 3-6 horas após a estimulação35. Igualmente é possível a síntese de NO, que atua como um transmissor retrogrado no terminal pré-sináptico, aumentando a sua própria libertação35,40.
Estimulação de baixa frequência promove baixa concentração de cálcio intracelular, e ativa, preferencialmente, as fosfotases (calcineurina e PP1). O processo leva à diminuição de eficiência sináptica (LTD) e inverte os efeitos de LTP por desfosforilação de proteína GluR1 nos recetores AMPA, diminuindo a condutância dos canais, o que baixa a amplitude de PEPS40.Quando o nível Ca2+ é baixo, este liga-se a calmodulina e ativa a calcineurina (PP2B). Sequencialmente, aumenta a atividade de PP1 que funciona como inibidor de recetores AMPA e CaMKII, levando à endocitose de recetores AMPA21,22,35.
Evidências experimentais sugerem que é necessário ter em conta a sequência de ativação pré e pós-sináptica. Pois, a ativação pré-sináptica e posterior despolarização do neurónio pós-sináptico levam a grande fluxo de Ca2+ e LTP. Por outro lado, se a ativação pós-sináptica anteceder o potencial de ação pré-sináptico, a entrada de cálcio é reduzida e ocorre LTD. Esta propriedade é conhecida como STDP (spike timing-dependent plasticity)39 e deve-se à necessidade de deteção simultânea de eventos pré-sinápticos (libertação glutamato) e pós-sinápticos (despolarização da célula com consequente libertação de Mg2+ dos NMDAs) para a entrada massiva de Ca2+e indução de LTP38. A assimetria temporal permite uma aprendizagem sequencial e previne modificações absurdas.
Assim, o Ca2+ intracelular é o principal regulador de plasticidade sináptica5, e a indução de LTP/LTD depende de atividade relativa de quinases e fosfotases. As duas formas de modificação de eficácia sináptica
permitem a execução de tarefas complexas como aprendizagem e memorização9,16,17, cooperando para
modificar o estado funcional das redes neuronais no cérebro.

Metaplasticidade e Modelo BCM
O estudo da plasticidade do córtex visual levou a formulação de uma de um novo modelo, teoria BCM
(Bienenstock-Cooper-Munro)10,30,31,37:
 a modificação de threshold (m ) o que irá reforçar ou enfraquecer a sinapse. A modificação
sináptica irá variar com uma função não-linear  que depende da atividade pós-sináptica (c).
Este parâmetro depende de x (atividade pré-sináptica),  é o grau de modificação e w (eficácia
sináptica)8,9,31;
 A modificação do m depende de atividade recente do neurónio pós-sináptico, i.e., depois de
uma estimulação prévia facilitará ou dificultará a indução de LTP21,26;
 A modificação de threshold ocorre em todos as sinapses excitatórias dos neurónios afectados
(plasticidade heterosináptica)2,3,4.

Esta última propriedade sugere que pode ocorrer o fenómeno de metaplasticidade: a alteração do
limiar para a indução de LTP/LTD no modelo BCM2. Esta propriedade corresponde ao priming, isto é,
facilitação ou dificultação prévia de excitação sináptica, condicionando a plasticidade sináptica2. Uma
hipótese para explicação do fenómeno é a modificação de propriedades de recetores de NMDA e ativação de mGluR2,14. Curiosamente, a ativação separada de mGluR conduz à facilitação de LTP, e a de NMDA leva àinibição de LTP. Também são relevantes os fatores modulatórios, como neurotransmissores e hormonas circulantes28,29.
Ilustração 1: LTP na região do hipocampo (CA1 e CA3). (A) - sinapse normal; (B) - Indução de LTP com activação de quinase e mensageiro retrógrado; (C) - LTP por indução de expressão génica e síntese protéica (Adaptado do Kandel)

Conclusão
A LTP foi descoberta no hipocampo. Hoje, já são conhecidos fenómenos de plasticidade sináptica em diversas zonas cerebrais, como é o caso de CA1 e CA3 do hipocampo20,24,38, estriado, amígdala e córtex visual, entre outros.
A plasticidade sináptica e metaplasticidade constituem bases importantes para a aprendizagem, sendo indispensáveis na memória de longo e curto prazo, uma vez que promovem redes neuronais especializadas na identificação de estímulos específicos e respectiva resposta, rápida e eficaz.
Em suma, o fenómeno de plasticidade sináptica, tendo uma complexa base fisiológica influenciada por estímulos externos, expressão génica e modificações endócrinas29,35, é essencial para a adaptação do ser humano às condições do mundo exterior e constitui uma enorme vantagem evolutiva. Pois, a plasticidade sináptica é o mecanismo fundamental de desenvolvimento e funcionamento do cérebro.

Anastasiya Strembitska, Carlos Rafael Lopes, Inês Silva, José Leitão, Sara Cartaxo

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Células da Glia - as guardiãs silenciosas do cérebro

Baseado no artigo The Hidden Brain de R.Douglas Fields

Em 1999, no National Institutes of Health, R. Douglas Fields e Beth Stevens realizaram uma experiência com cultura de células do tecido nervoso, e verificaram que, para além dos neurónios, as células de Schwann, um dos tipos de células de glia, também interagiam com os neurónios e estavam envolvidos na transmissão de informação por via não eléctrica.

Desde o século XIX até recentemente, o estudo da actividade cerebral e distúrbios de ordem neurológica baseavam-se na chamada neuron doctrine, isto é, a ideia de que o neurónio era a unidade básica funcional do sistema nervoso, transmitindo toda a informação através de impulsos electroquímicos. Porém, os neurónios constituem apenas 15% das células do cérebro, enquanto as células de neuroglia são uma maioria absoluta, 85%.

As células da glia que fazem parte do tecido nervoso desempenham inúmeras funções. Os astrócitos são célula de glia que transportam neurotransmissores, e as suas projecções citoplasmáticas envolvem os vasos sanguíneos no cérebro, formando uma barreira hematoencefálica selectiva, através da qual passam os nutrientes para os neurónios e são removidos os resíduos do metabolismo celular. Também regulam o fluxo sanguíneo conforme as necessidades do tecido nervoso. Os oligodendrócitos são responsáveis pela produção de mielina, o isolante eléctrico de natureza lipídica que se deposita e envolve os axónios, acelerando a transmissão do impulso nervoso, que assim se torna até 50 vezes mais rápido. Enquanto estas células se localizam no Sistema Nervoso Central, envolvendo vários axónios neuronais com os seus prolongamentos celulares, no Sistema Nervoso Periférico a mielinização dos axónios é feita pelas células de Schwann, que se localizam à volta do axónio mielinizado. Por sua vez, as células de microglia estão envolvidas na resposta inflamatória e reparação de danos celulares, removendo as células mortas de tecido. De um modo geral, a neuroglia executa funções de housekeeping– manutenção do tecido nervoso num estado funcional e saudável.

Para além destas funções, foi também descoberta a capacidade das células de glia de participarem em processos de transmissão de informação no cérebro. Assim, os astrócitos comunicam com os neurónios quimicamente por meio de neurotransmissores e são também responsáveis pela comunicação entre regiões distantes do cérebro, participando ainda nos processos cognitivos complexos, como a memorização e a aprendizagem. Os astrócitos conseguem aumentar a intensidade dos impulsos eléctricos nos axónios libertando neurotransmissores. Por exemplo, a comunicação química entres as sinapses na área do hipocampo é essencial para o bom funcionamento da memória e, consequentemente, torna-se crucial para a capacidade de aprendizagem de qualquer ser humano.

Visto que estas células são a garantia do bom funcionamento do sistema nervoso, muitos distúrbios e doenças neurológicas e até algumas patologias psicológicas tem origem ou estão relacionadas com a neuroglia. Por exemplo, a degeneração de microglia pode estar relacionada com a demência na doença de Alzheimer – quando a microglia deixa de exercer as suas funções, o tecido nervoso começa a acumular substâncias tóxicas que levam à sua degradação. Outro caso é o das lesões na medula espinhal que levam a paralisias. Através do bloqueio de algumas proteínas associadas à mielina produzida pelos oligodendrócitos pode-se induzir a recuperação deste tipo de lesões. Também se sabe que os oligodendrócitos e os astrócitos podem ser os responsáveis por alguns casos de esquizofrenia e depressão.

Em suma, as células de glia não só são cruciais para a manutenção da homeostasia no sistema nervoso, mas participam activamente nos processos cognitivos complexos, e o seu estudo pode revelar os mecanismos de muitas doenças e patologias associadas ao tecido nervoso. Neste novo paradigma os neurónios e as células de glia funcionam de forma diferente, mas a sua cooperação proporciona ao cérebro as suas espantosas capacidades.

Belerofonte (pseudónimo) e o seu grupo de MEBiom do IST

O Sonho

Um terço da vida nós passamos no sono. O Homem é um dos poucos animais que dorme durante um grande período da sua vida. Sabe-se que ser humano não pode passar mais de 10-11dias sem dormir. Já se uma pessoa passar uma semana sem dormir pelo menos 7 horas por dia pode entrar na fase de micro-sono durante a vigília, o micro-sono é um estado de sono que dura entre alguns micro segundos a 8segundos, quando a pessoa está a dormir sem se aperceber. Os cientistas também verificaram que é essencial dormir pelo menos 3 horas sem interrupção porque o sono não é só um período de descanso para o organismo, mas também um fase de” reiniciação” do cérebro. Depois da primeira fase do sonho, passando 1,5 horas, a pessoa entra em fase rápida do sonho que dura cerca de 10 minutos, a actividade do seu cérebro aumenta, fisicamente a pessoa está imóvel, o corpo encontra-se paralisado, para além de processo biológicos vitais, como a respiração são notórios os movimentos dos olhos – a pessoa começa a sonhar (ver o Estádio 4). Cada noite nós vemos pelo menos 5 sonhos, mas nem sempre nos lembramos deles. A fase rápida do sonho parece ser indispensável, uma equipa de investigadores verificou que uma pessoa que não entra no fase de sonho rápido, sendo constantemente acordada quando o cérebro começa a sonhar, passando uma semana começa a ver uma espécie de ilusões, a interferência de sonhos na parte consciente da mente durante a vigília que desaparecem se o ritmo normal do sonho for restabelecido.

De facto, o nosso cérebro não dorme, está sempre a trabalhar, mas durante o sonho o córtex cerebral, responsável pela actividade intelectual durante o dia, tem uma actividade mínima, a zona que predomina é a parte mais antiga do cérebro. O sonho é uma das maiores enigmas do nosso tempo.
Nenhum cientista consegue responder a questão “Para que nós sonhamos?”…
Sonho – é a reflexão de acontecimentos que aconteceram durante o dia. Outra hipótese afirma que é a expressão do subconsciente que nos pode avisar – sonhos de advertência. Pode ser expressão da informação do subconsciente e é analisado conforme uma lógica diferente da nossa, conseguimos aceder a informação do subconsciente que não pode ser analisada pelo consciente – sonhos artísticos. Isto pode ser relacionado com o facto de que os sonhos resultam da actividade das zonas mais profundas do nosso cérebro e não do córtex cerebral. Podem também acontecer sonhos fisiológicos – expressão no sonho do incómodo que sentimos durante o sono.
Os psicanalíticos, desde Sigmund Freud, acham que os sonhos podem ser expressão do subconsciente, de desejos ocultos, normalmente aparecem codificados, na forma de enigma.
Podem acontecer sonhos prognósticos – previsão do futuro. Porém, pensa-se que só um em mil sonhos é uma “visão do futuro”. Os cientistas acham que são apenas prognósticos do nosso cérebro baseados em análise de factos que nós já conhecemos.
Os árabes da antiguidade e da idade Média acreditavam que no sonho a pessoa não pode fazer duas coisas – ver a fase contrária da palma da mão e dizer o seu nome. No entanto, há quem quer ultrapassar as limitações do nosso subconsiente. Muitas pessoas desejam descobrir o segredo dos sonhos “progmaveis” – controlo dos sonhos pela própria pessoa – previsão do futuro, resolução de problemas, imaginar as situações que são agradáveis, etc. .

Representação da actividade cerebral durante vários estádios de sono. O estádio REM é o estádio do "sono rápido".